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            合成化學作為新抗生素突破口

            發布時間:2016-11-23 10:41:07

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            當代新藥研發的多數領域是生物學驅動的,優質靶點是尋找新藥的主要瓶頸。但是也有個別領域合成技術是一個限制因素,抗生素是一個突出例子。只有少數經過進化高度優化的化學結構可以有效地通過細菌細胞膜并和靶標結合。事實上嚴格地講只有細菌通過生存競爭產生的殺菌物質才叫抗生素(antibiotic),而人工合成的抗菌物質應該叫抗菌素(antibacteria)。

            熟悉抗生素的朋友知道抗生素結構都十分復雜,和其它藥物結構有明顯區別。著名的Lipinski五規則也把抗生素作為特例,從另一個側面說明抗生素為了能穿過競爭對手的細胞膜是經過了漫長篩選過程的。在分子生物學時代,制藥工業通過高通量篩選曾找到很多和細菌生存必要蛋白結合的小分子配體,但這些化合物的殺菌效果卻遠遠不如傳統抗生素,主要是過膜性差。非天然產物抗生素屈指可數。

            而天然產物抗生素結構十分復雜,即使以現在的合成技術也只有少數高手可以高效地大幅度改造已有抗生素的結構。哈佛大學的Andrew Myers是個突出的例子。此人2005年首次全合成了結構復雜的四環素,并以此技術為平臺成立了Tetraphase Pharmaceuticals, 目前市值11億美元。全合成技術擺脫了抗生素研發對發酵中間體的依賴,所以以前無法合成的結構全新四環素類似物現在可以合成。按照這個思路,Myers上周又獲得2200萬美元資助,成立一大環內酯抗生素研發公司,諾華、羅氏、葛蘭素的風投分支都是投資者。Myers已經用全合成技術合成了200多個結構全新的大環內酯,希望這些化合物會很快進入優化流程。

            有機合成很少能成為新藥發現的決定性步驟,天然產物的改造是少有的特例。前幾年一個成功的例子是施貴寶的抗癌藥ixabepilone,是由哥倫比亞大學的Danishefsky教授通過全合成找到的藥物。有機合成被認為是一個非常成熟的技術,然而在實際工作中仍然有大量因為合成難度而放棄的化合物。Tetraphase和ixabepilone的成功說明即使沒有生物學的突破通過擴大化學空間仍然可以找到重要新藥。所以這個成熟的技術還是可以創造很多價值的。

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